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    人鼻子能夠區(qū)分一萬億種不同的氣味---這一非凡的壯舉需要鼻子中的1000萬個(gè)專門的神經(jīng)元和400多個(gè)基因。但是，長期以來，科學(xué)家們并不清楚這些基因和神經(jīng)元如何地齊心協(xié)力來發(fā)現(xiàn)特定的氣味。這在很大程度上是因?yàn)槊總€(gè)神經(jīng)元內(nèi)部的基因活性---在這1000萬個(gè)神經(jīng)元中，每個(gè)神經(jīng)元僅選擇激活這數(shù)百個(gè)基因中的一個(gè)---似乎太簡單了而無法解釋鼻子必須解析的氣味數(shù)量。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哥倫比亞大學(xué)的研究人員以小鼠作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在每個(gè)專門的神經(jīng)元中，通過在三維空間中自我重新排列，基因組對(duì)這些基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生檢測我們所經(jīng)歷的氣味所需的生物多樣性。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“LHX2- and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice”。論文通訊作者為哥倫比亞大學(xué)扎克曼心腦行為研究所研究員Stavros Lomvardas博士。論文作者為Lomvardas實(shí)驗(yàn)室的Kevin Monahan博士和Adan Horta博士。

Lomvardas說，“通過這項(xiàng)新的研究，我們確定了一種基因組機(jī)制，通過該機(jī)制，有限數(shù)量的基因終能夠協(xié)助區(qū)分看似幾乎無限數(shù)量的氣味。”

氣味，也稱為嗅覺，是極其復(fù)雜的。我們鼻子里的嗅覺受體不僅必須識(shí)別氣味，還要測量它的強(qiáng)度，此外還會(huì)掃描我們的記憶以便確定它是否曾經(jīng)遇到過，并確定它是否令人愉悅的或者是有毒的。

作為從鼻子蜿蜒到大腦中的專門神經(jīng)元，嗅覺受體神經(jīng)元（olfactory receptor neuron）使這一切成為可能。盡管每個(gè)神經(jīng)元都包含400多個(gè)的嗅覺受體基因，但是每個(gè)神經(jīng)元中僅有一個(gè)嗅覺受體基因是有活性的。更令人困惑的是，有活性的基因似乎是隨機(jī)選擇的，并且在每個(gè)神經(jīng)元中都是不一樣的。

這種不尋常的基因活性模式被稱為“每個(gè)神經(jīng)元對(duì)應(yīng)一個(gè)基因（one gene per neuron）”規(guī)則，長期以來一直是Lomvardas等科學(xué)家們的研究重點(diǎn)。確實(shí)，破解每個(gè)嗅覺受體神經(jīng)元如何能夠僅激活這些嗅覺受體基因中的一個(gè)---以及這個(gè)過程如何產(chǎn)生如此靈敏的嗅覺---幾十年來仍然是未知的。

Monahan說，“在小鼠中，嗅覺受體基因分散在基因組中的大約60個(gè)不同位置上---位于不同染色體上，相隔比較遠(yuǎn)的距離。”小鼠具有大約1000個(gè)嗅覺受體基因，是人類的兩倍多，因而可能表現(xiàn)出優(yōu)異的嗅覺。

傳統(tǒng)上，人們一直認(rèn)為位于不同染色體上的基因很少（如果有的話）彼此相互作用。通過采用一種新的稱為原位Hi-C（in situ Hi-C）的基因組測序技術(shù)，Lomvardas博士和他的團(tuán)隊(duì)近發(fā)現(xiàn)染色體之間發(fā)生的相互作用要比預(yù)期的頻繁得多。

Horta說，“原位Hi-C是革命性的，這在很大程度上是因?yàn)樗试S我們在活細(xì)胞內(nèi)繪制三維的完整基因組圖譜。這為我們提供了基因組在特定時(shí)間點(diǎn)的快照。”

這些研究人員拍攝的基因組快照表明在選擇一個(gè)嗅覺受體基因之前，位于不同染色體上的嗅覺受體基因簇會(huì)在物理上向彼此移動(dòng)。在這些基因聚集在一起之后不久，另一種稱為增強(qiáng)子（enhancer）的基因元件聚集在一個(gè)單獨(dú)的三維空間中。增強(qiáng)子本身不是基因，但能夠調(diào)節(jié)基因的活性。

Horta說，“我們之前已發(fā)現(xiàn)一組我們命名為希臘群島（Greek Islands）的增強(qiáng)子，它們位于各個(gè)嗅覺受體基因附近。這項(xiàng)新的研究表明這些增強(qiáng)子產(chǎn)生的活動(dòng)熱點(diǎn)可調(diào)節(jié)“挑選出的”嗅覺受體基因。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)蛋白Ldb1在這一過程中起著關(guān)鍵作用。它讓希臘群島保持在一起，允許它們開啟特定的嗅覺受體基因，隨后作為一個(gè)團(tuán)隊(duì)識(shí)別附近的特定氣味。

Monahan說，“這些基因團(tuán)隊(duì)讓嗅覺系統(tǒng)能夠以多種方式作出反應(yīng)。這個(gè)過程的靈活性可能有助于解釋我們?nèi)绾屋p松地學(xué)習(xí)和記住新的氣味。”

盡管這些研究結(jié)果僅與嗅覺有關(guān)，但是它們可能對(duì)涉及染色體間相互作用的其他生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生影響。

Lomvardas說，“染色體之間的相互作用可能是基因組易位的罪魁禍?zhǔn)祝渲幸阎蚪M易位會(huì)導(dǎo)致癌癥。我們在嗅覺受體神經(jīng)元中看到的三維變化能夠塑造其他細(xì)胞的活動(dòng)嗎？這是一個(gè)我們希望探討的開放性問題。”