額顳葉變性（FTLD）的基因研究正蓄勢(shì)待發(fā)。繼基因C9orf72重復(fù)擴(kuò)張發(fā)現(xiàn)之后，已發(fā)現(xiàn)了三種主要基因及其相關(guān)疾病的機(jī)制以及包涵體病理表現(xiàn)，為FTLD的個(gè)體化藥物治療鋪平了道路。
在不到十年的時(shí)間里，我們?cè)诮沂绢~顳葉變性（FTLD）的疾病機(jī)制方面取得了巨大的進(jìn)步。2年前基因C9orf72重復(fù)擴(kuò)張的發(fā)現(xiàn)代表著FTLD認(rèn)識(shí)方面的一次重大飛躍，為2013年的新的突變機(jī)制和新的包涵體病理表現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)搭建好了平臺(tái)。
世界范圍內(nèi)的患者隊(duì)列研究的測(cè)試已明確C9orf72重復(fù)擴(kuò)張作為FTLD，肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）以及兩種疾病綜合征（FTLD–ALS）的主要遺傳學(xué)病因，其在這三者之中的突變率分別高達(dá)29%， 50%以及88%。
除了在疾病亞型中明確C9orf72突變頻率之外，2013年的研究開始闡明這些疾病突變的機(jī)制。GGGGCC重復(fù)擴(kuò)張是位于非編碼外顯子1臨近的內(nèi)含子1中，或位于C9orf72基因的調(diào)節(jié)區(qū)。zui近的研究表明，患者中重復(fù)序列數(shù)可高達(dá)幾千份，而不受累的對(duì)照者中為2-24份重復(fù)序列。
有趣的是，已證實(shí)7-24個(gè)單位重復(fù)序列對(duì)疾病易感：體外研究表明，與zui常見的2個(gè)單位的等位基因以及24個(gè)單位等位基因出現(xiàn)高達(dá)50%的表達(dá)減少相比，僅在9個(gè)單位時(shí)，重復(fù)序列的大小和基因表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān)。
已知顆粒體蛋白（GRN）基因突變或者微管相關(guān)蛋白tau (MAPT)基因突變與FTLD相關(guān)。明確C9orf72為第三個(gè)FTLD相關(guān)的主要基因之后，Van Langenhove及其同事開始在每個(gè)基因的隱匿突變者隊(duì)列中進(jìn)行基因型-表型相關(guān)性研究，并設(shè)計(jì)修訂分子診斷測(cè)試的指南。
在這三個(gè)基因中，只有C9orf72與FTLD和ALS均相關(guān)。而GRN和 MAPT突變的攜帶者從不出現(xiàn)ALS的癥狀，30%的C9orf72突變相關(guān)的FTLD患者會(huì)合并發(fā)生ALS。重要的是，在FTLD-ALS的患者中，高達(dá)88%的家族性疾病患者中存在C9orf72。同樣值得注意的是，盡管這樣，70%的C9orf72突變相關(guān)的FTLD患者不會(huì)出現(xiàn)ALS癥狀或其他類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。
在大部分C9orf72突變的患者中，癡呆表型與行為變異型額顳葉癡呆(bvFTD)一致。其他FTLD突變也幾乎大部分與這種類型的FTLD相關(guān)，但與C9orf72突變相關(guān)的bvFTD典型變現(xiàn)為不適宜的行為和激越，而與之相比，與GRN突變相關(guān)的bvFTD臨床主要表現(xiàn)為淡漠。elisa試劑盒
在所有三種主要的FTLD亞型中，在家族之間和家族內(nèi)常可見發(fā)病年齡和病程的變異性，這提示內(nèi)源性或者外源性因素影響這些因果突變的臨床表現(xiàn)。在C9orf72突變的攜帶者中，大約50%至60歲才受累，而到70歲時(shí)這一比例達(dá)90%，盡管有些攜帶者直到75歲也沒有出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。
出現(xiàn)ALS是一個(gè)強(qiáng)的負(fù)性預(yù)后因素，其將生存期縮短至ALS征象出現(xiàn)后2年內(nèi)。總體來說，C9orf72突變相關(guān)性FTLD的主要臨床特征為65歲之前起病，陽性家族史，以bvFTD為主，合并ALS。值得注意的是，在Belgian的FTLD隊(duì)列中，高達(dá)90%符合這些標(biāo)準(zhǔn)的患者均為C9orf72擴(kuò)增的攜帶者。
對(duì)單個(gè)患者的臨床鑒別仍然是具有挑戰(zhàn)性的，但如果具備這些觀察結(jié)論，則可以優(yōu)*行醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)診斷框架中的基因測(cè)試。在FTLD-ALS患者中，進(jìn)行C9orf72序列擴(kuò)增測(cè)試。C9orf72也是不伴有ALS的bvFTDzui常見的病因，特別是在那些脫抑制的患者中。elisa試劑盒
C9orf72相關(guān)的FTLD與其他類型FTLD臨床表現(xiàn)只存在細(xì)微差別，與之相反的是，C9orf72相關(guān)的病理學(xué)卻表現(xiàn)出某些*的與眾不同的特征。除了TAR DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）病理學(xué)改變之外，患者出現(xiàn)大量的TDP-43陰性，p62陽性的點(diǎn)狀和星型包涵體，主要位于小腦，海馬以及額顳葉皮層。
2013年，Mori及其同事們進(jìn)一步明確了這些包涵體的特征，提出假設(shè)稱，這些包涵體可能由易于聚集的重復(fù)雙肽（DPR）蛋白組成，后者由非編碼的GGGGCC重復(fù)序列的雙向翻譯形成。在另一種重復(fù)擴(kuò)增性疾病——8型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA8）中已有這種雙向重復(fù)翻譯的出現(xiàn)——即位于ATXN8基因的非編碼CAG重復(fù)序列的非ATG起始的翻譯機(jī)制，稱為RAN翻譯。
通過使用特異性針對(duì)正義和反義DPRs的抗體，研究者證實(shí)在缺乏ATG起始密碼子時(shí)，GGGGCC擴(kuò)增確實(shí)反向翻譯形成5種不同的DPR蛋白。
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對(duì)DPR及TDP-43病理的神經(jīng)解剖學(xué)分布進(jìn)行深入分析顯示，在小腦，新皮質(zhì)區(qū)域以及海馬皮層中均有大量DPR，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中也有一些包涵體。
重要的是，在C9orf72重復(fù)擴(kuò)增的FTLD-ALS患者中，特異性地存在，DPR陽性的胞質(zhì)和核內(nèi)神經(jīng)包涵體——在外形和數(shù)量方面——與TDP-43陰性，p62陽性包涵體*重合。
zui后，在Belgian隊(duì)列中，觀察到一例少見的TDP-43陰性的C9orf72重復(fù)擴(kuò)增的攜帶者DPR病理聚集是由DPR核以及周邊的TDP-43所形成的，這表明RAN翻譯以及DPR聚集是早期的病理學(xué)事件，發(fā)生在TDP-43聚集之前，并可能引發(fā)后者聚集。
同時(shí)，Mori及其同事證實(shí)DPR包涵體病理學(xué)表現(xiàn)是C9orf72重復(fù)擴(kuò)增的直接結(jié)果；并且由RAN翻譯所致的DPR聚集是C9orf72相關(guān)的FTLD以及ALS的主要病理學(xué)特征。
其次，他們提出針對(duì)FTLD-DPR病理分型的患者，需要修改目前的病理分類和命名。除了DPR聚集以及TDP-43病理學(xué)表現(xiàn)，之前提出的疾病機(jī)制可能部分程度上也參與了疾病的發(fā)生。這些機(jī)制包括基因表達(dá)缺失所致的單倍體不足以及由于RNA結(jié)合蛋白不表達(dá)所致的RNA毒性。
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