在過去的30年中抗癌藥物主要是細胞毒類，目前已經建立了較為成熟的臨床研究方法。本文主要綜合了
國外學者的經驗和體會，從患者選擇、起始劑量、劑量遞增和終點指標等方面討論此類藥物
I
期臨床研究的
常用方法學，同時提出了常規設計中的一些局限性。另外，由于目前靶向藥物逐漸增多，文中也有部分內容
涉及靶向藥物。
1
、患者的選擇
細胞物作用于
DNA
或細胞分裂，通常具有抗增殖的其他作用如骨髓抑制，粘膜炎，脫發和致畸等，
因此不可能開展正常志愿者的研究。
癌癥是一類威脅生命的疾病，從倫理學角度考慮，通常不允許納入初治或者對現有治療有效的患者，只能選
擇標準治療失敗或沒有標準治療的晚期患者。然而，這類患者常常有廣泛的遠處轉移，預期壽命短，并且有
很多癌癥本身的臨床癥狀，包括非特異性的不適，惡心，厭食，嗜睡或惡病質，以及特異性的，如神經病變，
腎功能衰竭，腹瀉或肝功能異常；此外，癌癥患者伴隨用藥很常見，
可能產生藥物間相互作用；器官的功能
障礙也影響藥物的代謝。因此很難將藥物相關的不良反應與疾病的臨床癥狀以及其他藥物的不良反應嚴格區
分開來。為了減少這類問題，患者的入組標準需非常謹慎。應該至少有
3
個月的預期壽命，以觀察藥物的不
良反應。重要的器官功能應該正常或接近正常，有助于減少患者之間藥代動力學行為的不同，并更大程度的
允許在動物的藥代動力學和人類經驗之間進行某種程度的比較。但由于多數難治性晚期癌癥患者都伴有器官
功能的紊亂，這種方法的局限性在于選擇患者難度比較大。
2
、起始劑量
選擇起始劑量需謹慎，
既要保證安全又不會太低以致于試驗持續時間過長，以防止接受早期劑量的患者失
去*會。
在抗癌藥物的*個
I
期試驗開始之前，通常會獲得一些（有限的）動物模型系統的劑量數據，特別是來自
毒性試驗的（致死性）數據。對有骨髓毒性的多數細胞動物與人類的毒理學之間有相當好的關聯性。
這類藥物的臨床起始劑量可采用敏感動物
10
％致死劑量（
LD10
）的
1/10
，這種保守計算通常是安全的。從
受試患者可能受益的角度考慮，
也可以根據
1
個月長毒試驗
MTD
劑量的
1/3
－
1/5
來確定，
但還需考察
MTD
劑量在不同動物種屬動物的毒性反應及可逆性。
3
、劑量遞增和
MTD
劑量遞增也是較為矛盾的問題。zui有效的設計是劑量能盡快達到
MTD
，但需當心出現遞增過快。再如，
前一個劑量沒有毒性，下一個劑量水平應該增加多少？太多的加倍遞增可能導致毒性過大，太少使試驗時間
過長，過多患者接受亞治療劑量。目前通常劑量遞增采用
“
改良的
"Fibonacci
方案。這一方法zui早在
1970
年
用于亞硝基脲和*，
“
改良
"
部分指對起始劑量的下一個劑量進行翻倍遞增。但這個方法是否適合所有
細胞物仍有爭議。有學者提出其他的遞增方案，如保持劑量加倍直到觀察到*個藥物相關不良事件，
然后再開始按
Fibonacci
方法遞增。但有時很難準確界定非藥物相關事件和藥物相關事件的界限，這種方法
也存在一定的局限性。因此目前仍然采取較為謹慎的態度而進入
Fibonacci
期。
每一個劑量水平應該納入多少患者？通常設計為
3
例，出現毒性時需要增加病例數。但目前許多研究者
傾向的做法是：可以在非常早的低劑量組只納入
1
例患者，從而避免更多的患者接受太低沒有預期療效的劑
量。但需注意，單一患者組并非意味著加快劑量遞增。
考慮到毒性蓄積的問題，一般來說不能在同一個患者身上進行劑量遞增的研究。但有研究者認為，如果有充
分的洗脫期，可以允許同一個患者參加更高劑量組的研究。
抗癌藥物一般需遞增到
MTD
水平，
但有時
MTD
可能超過療效需要的*劑量。
尤其是靶向藥物，
劑量
X
時
已經可以有效抑制酶活性，劑量
2X
非但沒有額外的獲益，并且可能引起額外毒性。
4
、終點
抗癌藥物一般來說劑量越大，作用越強。多數藥物治療指數很窄。因此細胞物
I
期研究常用的終點是
大多數患者出現
3
－
4
度可逆性毒性的劑量水平。血液學參數為客觀指標，測量較為簡單；但主觀指標的毒
性定義則較為復雜，如嗜睡，某患者無法忍受的嗜睡可能對另一個患者來說并不是什么問題。
但隨著新藥的研制和廣泛使用，各種指標的評價標準又發生了變化。如對于某些有明顯骨髓毒性的受試藥，
既可以在有生長因子
（用于減輕骨髓毒性）
支持下定義
MTD
，
也可以在沒有生長因子支持的情況下定義
MTD
。
中強效止吐藥的使用也是同樣情況，
既可以在有止吐藥支持下定義
MTD
，
也可以在沒有止吐藥的支持下定義
MTD
。不同研究者對于如何準確定義
MTD
持有不同觀點，目前似乎更傾向于無支持治療的情況下來定義。
抗癌藥物的發展目前進入了一個新時代，主要以開發靶向藥物為主，這類藥物有全新的毒性譜，細胞物
常見的骨髓毒性不明顯；并且，對于縮小腫瘤體積的作用可能并不明顯。因此在很多時候不能使用傳統的療
效（緩解率）和毒性評價指標，需要探索其他的判斷指標。如基質金屬蛋白酶類藥物可以檢測靶組織中的靶
酶的活性，在無法獲得活檢組織的情況下，也可以檢測外周血中酶的活性。再如，對于抑制腫瘤血流的藥物，
直接檢測病灶血流分布可能也是較為合理的方法
