隨著癌細(xì)胞的進(jìn)化，它們的許多基因變得過度活躍，而另一些則被沉默。這些遺傳改變可以幫助腫瘤失去控制，變得更具侵略性，適應(yīng)不斷變化的狀況，并終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移并擴(kuò)散到身體的其他部位。

麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了指導(dǎo)這種進(jìn)化發(fā)生的一系列“染色質(zhì)”的結(jié)構(gòu)變化，。在對小鼠肺部腫瘤的研究中，研究人員確定了11種染色質(zhì)狀態(tài)（也稱為表觀基因組狀態(tài)），癌細(xì)胞可以隨著它們變得更具侵略性。

麻省理工學(xué)院的博士后，這項研究的主要作者林賽·拉法夫說：“這項工作提供了使用單細(xì)胞表觀基因組數(shù)據(jù)全面表征調(diào)節(jié)癌癥中腫瘤進(jìn)化的基因的第一個例子。”

此外，研究人員表明，他們在更具侵略性的腫瘤細(xì)胞狀態(tài)中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵分子也與人類肺癌的更晚期形式有關(guān)，并且可以用作預(yù)測患者預(yù)后的生物標(biāo)記。

當(dāng)細(xì)胞的基因組包含其所有遺傳物質(zhì)時，表觀基因組在確定這些基因中的哪些將被表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。每個細(xì)胞的基因組都有表觀基因組修飾，這些修飾因細(xì)胞類型而異，影響基因的可閱讀性。

人們還認(rèn)為表觀基因組變化會影響癌癥的進(jìn)展。在這項研究中，麻省理工學(xué)院/哈佛大學(xué)的團(tuán)隊著手分析隨著小鼠肺部腫瘤的發(fā)展而發(fā)生的表觀基因組變化。

研究人員使用Buenrostro先前開發(fā)的用于單細(xì)胞表觀基因組分析的新技術(shù)，分析了隨著腫瘤細(xì)胞從早期階段發(fā)展到更具侵略性的階段而發(fā)生的表觀基因組變化。他們還檢查了轉(zhuǎn)移到肺部以外的腫瘤細(xì)胞。

根據(jù)表觀基因組改變的位置和染色質(zhì)的密度，該分析揭示了11種不同的染色質(zhì)狀態(tài)，表明癌細(xì)胞可以遵循不同的進(jìn)化途徑。

對于每種狀態(tài)，研究人員還確定了轉(zhuǎn)錄因子與染色體結(jié)合的位置的相應(yīng)變化。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因的啟動子區(qū)域時，它們會啟動該基因向信使RNA的復(fù)制，從而控制基因的活躍表達(dá)。

隨著腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，轉(zhuǎn)錄因子趨向于靶向基因，這些基因?qū)椭?xì)胞失去其初的身份，成為肺細(xì)胞，并且分化程度降低。終，許多細(xì)胞也獲得了離開原始位置并產(chǎn)生新腫瘤的能力。

此過程的大部分受稱為RUNX2的轉(zhuǎn)錄因子控制。在更具侵略性的癌細(xì)胞中，RUNX2促進(jìn)細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄。這些蛋白質(zhì)有助于重塑腫瘤周圍的環(huán)境，使癌細(xì)胞更容易逃脫。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些侵襲性的，轉(zhuǎn)移前的腫瘤細(xì)胞與已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞非常相似。“這表明，當(dāng)這些細(xì)胞處于原發(fā)性腫瘤中時，它們實際上會改變其染色質(zhì)狀態(tài)，使其看起來像是轉(zhuǎn)移性細(xì)胞，然后才遷移到其它環(huán)境中。”

研究人員還比較了他們在小鼠腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)狀態(tài)與在人類肺部腫瘤中發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，RUNX2在更具侵略性的人類腫瘤中也升高，表明它可以作為預(yù)測患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

RUNX也可能是潛在的藥物靶標(biāo)，盡管傳統(tǒng)上很難設(shè)計靶向轉(zhuǎn)錄因子的藥物，因為它們通常缺乏明確的結(jié)構(gòu)，可以充當(dāng)藥物對接位點。研究人員還在他們發(fā)現(xiàn)的更具侵略性的腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的表觀基因組變化中尋找其他潛在的靶標(biāo)。